《杀手4:血钱》中ICA面临着空前的劫难,一个更强大的杀手机构正在兴起,并且试图剿灭整个ICA,而ICA的成员也接连遇害。主角47在一次平常的行动中突然与 ICA 失去了联络,他预感到自己也将会成为下一个目标,于是决定前往美国找出事情的真相。