《生化危机6》的故事发生在5代之后的2013年,距离浣熊市事件已经过去了十几年,现任美国总统亚当·本福德打算揭开当年幕后的真相,但就在演讲当日发生了大规模生化袭击,总统本人也不幸遇难。作为当年的幸存者之一,美国总统的私人好友里昂·S·肯尼迪不得不面对已经成为了丧尸的总统,并亲手射杀自己的好友。与此同时,生化恐怖安全主义评估联盟(BSAA)的成员克里斯·雷德菲尔德抵达了中国,那里同样遭受了生化恐怖袭击的威胁。全世界范围内不再有任何地方是安全的,一场全球危机让每个人都失去了生存的希望。 游戏也将拥有四条故事线,里昂与搭档海伦娜将辗转全球,寻找杀害美国总统的真凶并洗刷自己的罪名;皮尔斯找到了消失半年的克里斯,希望他重返BSAA,重振低迷的士气;天生免疫C病毒的杰克与雪莉一起,为了活着制作出C病毒的疫苗而不停地战斗;艾达则追寻着这一切的幕后黑手,并逐步揭开真相