西魏恭帝三年(556年),西魏恭帝拓跋廓被迫禅位于宇文泰之子宇文觉。宇文觉即位,建立北周,是为孝闵帝,升任独孤信为太保、大宗伯,晋封卫国公,食邑一万户。孝闵帝即位后,晋公宇文护摄政专权,元勋赵贵对此不满,密谋诛杀宇文护,事先与独孤信商量,独孤信阻止,随即被宇文盛告发,赵贵在入朝时被杀,独孤信则以同谋罪被免职。 家居不久,晋公宇文护想杀掉他。由于独孤信一向很有名望,宇文护不打算公开他的罪过,逼迫他自尽于家中,时为孝闵帝元年(557年)三月十日。独孤信享年五十五岁。