早年担任新喻侯萧映的传令吏,颇受器重。大同十年(544年),广州兵乱,萧映被围,陈霸先一战解围,受梁武帝瞩目。次年,受任为交州司马,前往交州讨伐李贲等人。侯景之乱,陈霸先得知都城被围,立即准备赴援。大宝三年三月,在建康摧毁侯景势力。陈霸先奉命镇守在京口(今江苏省镇江市),王僧辩镇守在建康。梁承圣三年(554年)九月,梁元帝被西魏所杀。陈霸先与王僧辩迎梁元帝第九子萧方智至建康,准备称帝。承圣四年,北齐派兵南向,护送贞阳侯萧渊明即位。九月,陈霸先在京口举兵,除去王僧辩,把萧渊明赶下台,萧方智登基称帝。陈霸先总摄梁朝军国大事,分别于绍泰元年(555年)底和太平元年(556年)六月,先后击溃北齐两支武装力量的大规模进犯。后进爵为公,拜丞相、录尚书事、镇卫大将军,进封义兴郡公,拜大傅;又进位相国,总百揆,加九锡,封陈公,寻进爵为王。